STING aggravates ferroptosis-dependent myocardial ischemia-reperfusion injury by targeting GPX4 for autophagic degradation

STING 通过靶向 GPX4 进行自噬降解，加剧铁死亡依赖型心肌缺血再灌注损伤

论文信息：

Signal Transduction and Targeted Therapy | Volume 10 | April 2025 | 136 (2025)

DOI：https://doi.org/10.1038/s41392-025-02216-9

主讲人：纪晓玥，2026年1月11日

研究进展：

尽管冠状动脉介入再通技术在心肌梗死后取得了进展，但仍有相当一部分患者因心肌缺血再灌注（MI/R）损伤而面临较高的死亡率。深入了解 MI/R 损伤的潜在机制，对于制定减轻心肌损伤和提高患者存活率的策略至关重要。

研究内容：

本研究发现，在 MI/R 过程中，双链 DNA (dsDNA)-环鸟苷酸-腺苷酸合成酶 (cGAS)-干扰素基因刺激因子 (STING) 信号通路发生累积，并伴随高频率的心肌铁死亡。在心肌细胞中特异性敲除 cgas 或 Sting 基因，可通过抑制氧化应激来减轻铁死亡和 I/R 损伤。相反，激活 STING 会加剧铁死亡和 I/R 损伤。具体而言，缺氧或缺血再灌注诱导的 STING 自噬会导致 GPX4 降解，从而为治疗与 I/R 相关的心脏疾病提供了一个具有前景的治疗靶点。

在作者的研究中，作者探讨了当心脏遭受 MI/R 损伤时，STING 如何调节心肌铁死亡。I/R 诱导的线粒体损伤导致 dsDNA 的释放，随后被 cGAS 识别，导致第二信使 cGAMP 的产生和 STING 的激活。STING 可以通过其与 GPX4 的相互作用直接触发心肌铁死亡。一旦 STING 与 GPX4 结合，就会增强自噬水平，接着导致GPX4 降解，从而推动心肌铁死亡的过程。作者还评估了针对 MI/R 损伤的两种有效治疗策略，包括利用 AAV 介导的 GPX4 过表达和给予 STING 拮抗剂。根据作者的研究，作者获得的结果为铁死亡的发生机制提供了新的见解，并将 STING 确定为预防 MI/R 损伤、改善患者预后和降低缺血性心脏病相关死亡率的潜在治疗靶点。

要点：

铁死亡发生在心肌缺血再灌注（MI/R）损伤期间，并伴随着 GPX4 的降解。在此，作者提供了多方面的证据，证明 STING 通过直接结合 GPX4 并触发自噬-溶酶体介导的 GPX4 降解，在 MI/R 诱导的心肌铁死亡中发挥启动作用。I/R 提高了细胞质 DNA 水平，激活了心肌细胞（CMs）中的 dsDNA-cGAS-STING 信号转导。心肌细胞中 cGAS 或 STING 的缺失可减轻氧化应激、铁死亡和 MI/R 损伤，而 STING 的激活则会加剧这些病变。

从机制上讲，STING 与 GPX4 在特定残基（GPX4 的 N146 和 STING 的 T267）处相互作用，以启动自噬和溶酶体降解。STING 通过 dsDNA-cGAS-STING-GPX4 轴形成正反馈调节环，加剧铁死亡。针对 MI/R 损伤的两种治疗策略——AAV 介导的 GPX4 过表达和 STING 拮抗剂，在预防和减轻 I/R 损伤方面展现出前景，突显了潜在的临床靶点。总的来看，作者的研究结果揭示了 MI/R 期间 STING 的积累通过干扰 GPX4 诱发铁死亡。

在心肌疾病中，一种有效的心脏保护方法是防止心肌细胞死亡。近期的研究表明，cGAS-STING 免疫信号通路在多种缺血性疾病中发挥作用，涵盖了脑、肾、肠和肝脏的 I/R 场景。此外，cGAS 已被证实参与了心肌梗死（MI）中观察到的炎症反应。IRF3 作为 cGAS-STING 通路的下游信号分子，在 MI 后的病理过程中所扮演的角色已得到公认。迄今为止，关于心肌梗死后 cGAS-STING 通路的主要研究工作集中在单个细胞因子（如干扰素 IFN）或巨噬细胞免疫上。目前在理解 cGAS-STING 与心脏 MI/R 损伤及铁死亡损伤进展之间的直接功能相关性方面仍存在空白。在本项研究中，作者证实了在 MI/R 损伤期间，STING 诱导了心肌细胞的铁死亡。

I/R 过程的特征为初始的缺血缺氧阶段，随后是以血流重建为特征的再灌注阶段。值得注意的是，这一再灌注阶段伴随着与 I/R 相关最实质且最有害的损伤，涵盖了代谢重编程、DNA 受损、促炎基因表达增强以及线粒体功能障碍。了解这些病理过程背后的复杂机制，对于开发有效治疗策略以减轻 I/R 有害影响至关重要。

已有研究报道，心脏缺血后循环 DNA 水平显著升高。作者进一步证实，在 I/R 损伤期间，发生了严重程度的 DNA 损伤，导致 DNA 渗漏到细胞质中，随后在急性 I/R 损伤期间，触发了心肌细胞（CMs）而非成纤维细胞或巨噬细胞中 cGAS-STING 信号通路的下调。

此外，作者的研究发现，与瘢痕区或非缺血区相比，边缘区（border region）的 cGAS-STING 信号激活最高，这与该区域是氧化应激和细胞死亡通路（包括铁死亡）最活跃且最动态的区域这一事实相吻合。此外，在 I/R 背景下，STING 似乎是 cGAS 执行其功能作用不可或缺的下游因子。

由于 cGAS 和 STING 在心肌细胞（CMs）中的作用尚不明确，作者培育了心肌细胞特异性 cgas 敲除小鼠（cgasfl/fl Myh6cre [cgas-CKO]）、STING 敲除小鼠（Stingfl/fl Myh6cre [Sting-CKO]）及其对照组小鼠，以研究心肌细胞特异性 cGAS 和 STING 在 I/R 损伤中的功能重要性。为了避免年龄相关的亚细胞和分子水平对心肌细胞及其对抗 I/R 损伤的心脏保护机制产生影响，作者使用了 8 周龄的小鼠进行造模。考虑到性别对 I/R 模型的影响微乎其微，作者选择了雄性小鼠。但在模型建立方面作者仍存在不足。虽然小鼠仍是研究分子机制广泛接受的模型，但作者意识到在未来的研究中，需要在大型动物模型或人源系统中验证关键发现，以提高临床转化的相关性。

由于作者关注的是急性 I/R 损伤，且炎症分子介质和细胞浸润的表达需要在最初的 72 小时内进行研究，因此作者选择了再灌注后 24 小时这一关键时间点进行动物实验。然而，此时梗死愈合尚不完整。为了评估 cGAS 和 STING 的缺失对 I/R 损伤诱导的心脏纤维化的影响，作者将再灌注时间延长至 7 天。这些发现表明，cGAS 和 STING 的缺失提供了超出急性期的心脏保护作用，能够减轻纤维化并促进愈合，突显了 cGAS-STING 在 I/R 后损伤与修复中的关键作用。

总结与展望：

作者的研究首次揭示了 STING 引起心肌细胞（CMs）铁死亡并加剧心肌缺血再灌注（MI/R）损伤的机制。作者提出了一种模型：在 MI/R 刺激下，细胞质中 dsDNA 发生积累，从而激活 cGAS-cGAMP-STING 信号通路。随后，激活的 STING 直接结合 GPX4 并诱导 GPX4 的自噬降解，进而引发氧化应激并最终触发心肌细胞铁死亡。特异性靶向 STING 可能减轻由 I/R 诱导的铁死亡和心脏损伤。这些结果表明，STING-GPX4 轴在心肌铁死亡中发挥着至关重要作用。这不仅揭示了支撑 GPX4 相关细胞死亡的新型分子机制，还将 STING 指定为治疗 MI/R 损伤的一个极具前景的治疗靶点。